probiotics는 장내 항상성을 유지하고, 다양한 위장장애를 치료하는데 사용될 수 있다고 오랫동안 알려져 왔지만, 근본적인 메커니즘은 아직 명백하게 밝혀지지 않았으나 최근 박테리오신, 리포테이코산, 표면층단백질 및 분비단백질과 같은 특정 생균제 유래 성분들이 살아있는 probiotics와 장벽기능에 비슷한 보호역할을 한다는 사실이 점점 더 많은 증거로 발표되고 있다.
이런 생리활성 성분들은 가장 최근에서야 ‘postbiotics'로 명명되었다.
이전에는 Lactobacillus rhamnosus GG(LGG) 배양 상등액이 신생아 장내 방어기능의 성숙을 가속화하는 동시에 신생아 쥐의 경구 대장균 K1 감염을 예방할 수 있음이 발견되었었다.
장내 방어벽은 위장에 침투하는 해로운 미생물과 항원을 1차적으로 막는다. 장벽은 주로 술잔세포(goblet cell)에 의해 생성된 점액층과, 상피세포 폐쇄소대(TJ)를 형성하는 상피세포의 단층으로 구성되는 다층 시스템이다. 장 면역 시스템과 미생물도 장내 방어벽 기능의 핵심 요소다.
장내 방어벽 기능의 파괴는 상피층, 점막고유층, 그리고 장관막 림프절을 통해 병원체, 알레르겐 및 내강 독소 (luminal toxin)의 전위로 이어질 수 있으며, 결국 혈류를 침범하여 다른 멸균기관으로 퍼질 수있다.
이 과정은 과민성 대장증후군, 염증성 장 질환, 전격성 간염 및 장외 감염성 질환을 포함한 여러 장 관련 질환의 발병에 중요한 역할을 한다. 따라서, 장내 방어벽 강화는 병의 예방 및 치료 모두를 위한 치료적 관심대상이다.
장내 방어벽 강화를 위한 효과적인 전략 중 하나는 probiotics를 도입하는 것이다. Probiotics는 적절한 양으로 투여될 때 숙주건강에 도움을 주는 살아있는 미생물로 정의된다.
점점 더 많은 증거들이 장내 방어벽 보전 및 손상 후 회복에 있어 특정 probiotics 균주의 효능을 뒷받침한다. 예를 들어, lactobacilli 와 비피도 박테리아의 혼합물인 VSL # 3 (Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium longum, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus casei, Lactobacillus delbrueckiissp. Bulgaricus, and Lactobacillus acidophilus) 가 여러 질병 모델에서 장투과성 증가를 예방하였고, 장벽 기능과 여러 임상 연구들의 질병 상태에 유리한 효과를 나타냈다.
Lactobacillus rhamnosus GG(LGG)는 건강한 사람의 장에서 분리된 그람 양성 공생균으로, 동물모델과 임상실험을 통해 잘 알려진 균주로서
면역조절 및 장 완전성 유지와 같은 장내 방어벽 기능에 대한 보호효과를 보여주었다. 장내 방어벽 보호효과는 염증성 사이토카인 유도의 유해 효과를 방지하거나, 장 병원성 대장균 부착을 억제하는 장 점액(MUC2) 발현을 증가시킴으로써 나타날 수 있다.
이러한 발견 이후, LGG 가 체강 질병, 염증성 장질환, 비알콜성 지방간 질환 및 설사와 같은 위장병에 대한 임상적 이점이 있다는 증거가 늘어나고 있다.
그러나 이미 잘 알려진 probiotics의 장내 방어벽 보호 역할에도 불구하고, 아직도 probiotics 작용의 분자 메커니즘은 복잡하며, 대체로 잘 알려지지 않고 있다. 또한 불확실한 생체이용률, 감염 위험 및 항생제 저항성 유전자 전달 가능성과 관련된 문제로 인해 probiotics의 임상치료적용이 저해되고 있는 실정이다.
최근 probiotics 유래 작동체분자(effector molecule)가 probiotics와 동일한 방식으로 장 보호 특성을 발휘할 잠재력이 있음이 입증되었다. 살아있는 박테리아에 의해 분비되거나 숙주에게 생리적 이점을 주는 박테리아 용해 이후 분비되는 용해성인자(생성물 또는 대사 부산물)인 postbiotics는 장 건강을 유지하기위한 새로운 전략이 되었다.
그러므로 이 글에서는 장내방어벽 기능에 유익한 효과를 보이는 HM0539라는 LGG 파생 신생 분비 단백질을 소개하고자 한다.
최근 Postbiotics는 숙주 건강에 미치는 잠재적 유익 효과 덕분에 의학적 관심을 받았고, LGG의 배양 상등액에서 채취한 HM0539 이라는 새로운 postbiotic을 확인하고 그 특징을 파악했다. 이 postbiotic가 LPS- 또는 TNF-α- 유도 손상으로부터 장 상피세포를 보호할 수 있음을 발견했다.
K1 캡슐이 부착된 Escherichia coli는 장내 방어벽 및 혈액 뇌 장벽을 가로질러 신생아 패혈증 및 수막염을 일으킬 수 있는 잠재력을 가지고 있다.
E. coli K1의 장내 군체형성 및 전이는 혈류확산과 궁극적인 전신감염 및 뇌 수막염 발병에 중추적인 역할을 한다. 신생아, 특히 미숙아와 출생 직후 체중이 매우 낮은 신생아는 미성숙한장내방어벽 기능으로 인해 대장균 K1 감염의 위험이 크다.
이전 연구에서는 LCS 치료가 신생아 장내 방어벽기능 성숙을 촉진시킴으로써 구강 대장균 K1 감염에 대한 신생아 쥐의 저항성을 향상시킴을 발견했다.
그러나, 장벽 강화 및 질병보호 효과를 발휘하는 LCS의 정확한 성분은 알려지지 않았지만 LC-MS/MS로 알려진 LCS로부터 분비된 단백질인 HM0539이 신생아 장내 방어벽 기능의 성숙을 가속화시키고 구강 경로를 통한 대장균 K1 감염으로부터 그들을 보호하는데 충분하다는 사실을 발견했다.
저체중 미숙아와 면역저하 환자 등과 같은 특수 집단의 경우, LGG를 포함한 많은 probiotics가 균혈증 및 패혈증을 유발하는 것으로 보고되었기 때문에, probiotics 투여는 매우 신중하게 이루어져야 하고 최근 연구에서 probiotics 유래 단백질이 강한 보호 효과를 발휘할 수 있는 잠재력을 지니고 있다는 사실은, 특수 집단의 건강유지에 새로운 시각을 제공한다.
HM0539는 장내 방어벽 보호에 뚜렷한 역할을 하기 때문에, 장내 방어벽 기능장애와 관련된 두 가지 질병 모델을 사용하여 HM0539를 통한 치료 가능성을 연구한 결과 장내방어벽 기능 실패가 대장염의 원인으로 될 수 있음을 보여 주었고, 따라서 HM0539을 통한 장 온전성의 보호는 장 질환을 대체적으로 개선시킬 수 있음을 입증하였다.
이러한 발견들은 HM0539가 장내방어벽 기능장애를 예방하는데 큰 잠재력을 가질 뿐만 아니라, 방어벽 기능장애 유래 질병의 효과적인 예방책이 될 수 있음을 시사한다.
HM0539의 유익한 메커니즘을 명확히 밝히기 위해서는 더 많은 연구가 필요하고, 장내 방어벽 기능에 미치는 HM0539의 유익성에 대한 포괄적 이해부족이 한계라고 할 수 있고 앞으로 극복해야 할 과제다.
위에서 언급한 바와 같이 HM0539는 점액층, TJ 발현 및 장 온전성과 같은 장의 물리적 장벽 기능의 향상을 통해 질병예방 효과를 달성하였다. 그러나, 장 면역계 및 장내 미생물군 또한 장내방어벽 기능의 중요한 구성요소들이다.
실제 장내 항상성을 유지하기 위해 장 미생물군, 면역계 및 장내 물리적 장벽은 서로 복잡한 상호작용을한다. 이들 중 하나라도 기능이 손상되거나 변화가 일어나면 다른 측면들에 영향을 미칠 수 있다.
예를 들어, 점액은 장 상피층 근처 항균성분자(디펜신 및 분비 IgA)의 고농도를 유지하기 위해 특별한 구조를 형성하는데, 이를 통해 장내 미생물군 균형유지에 중요한 역할을 한다. 그에 비해, 미생물군은 장 MUC2 뮤신 O-글리코실화 반응에도 영향을 줄 수 있다.
뮤신의 술잔세포 및 점액, 그리고 장 세포는 서로 상호작용하여 장 면역계를 조절할 수 있다. 장내 물리적 장벽의 본체인 장 상피세포는 미생물 군집화에 영향을 미치는 인자를 방출하고, 유익균과 유해균의 감지 및 장 면역반응의 조절을 통해 장 항상성의 매개자로서 기능한다.
따라서 장내 물리적 장벽, 장 면역 체계 및 장 미생물군사이의 관계는 서로 호의적이라 볼 수 있다. HM0539가 장내 물리적 장벽에 상당히 유익한 영향을 미치는 점을 고려할때, 이것이 장 면역계와 장 미생물군을 조절할 수 있는 큰 잠재력을 가졌다고 볼 수 있다.
이번 컬럼은 HM0539라는 신규 LGG-가용성 단백질의 확인 그리고 정제를 통해, 점액 분비, TJ 단백질 발현 그리고 장 투과성감소를 통한 장내방어벽 보호기능을 특징으로 설명하면서 장내방어벽 기능장애관련 질병들에 HM0539를 광범위하게 적용할 수 있음을 시사하지만, 이의 정확한 메커니즘은 추가 연구가 필요한 실정임을 밝혀둔다.
일간투데이
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